Приняв решение дать бой, Александр выслал разведку к Иссе и организовал охранение армии. На рассвете македонская армия выступила по направлению к Иссе.
Персы занимали за рекой Пинар позицию общим протяжением до 4 км. Правый берег реки был крутой, а там, где он казался доступным, персы насыпали вал. Когда были получены сведения о приближении македонской армии, Дарий выдвинул вперед легкую пехоту и конницу и под прикрытием их начал выстраивать свой боевой порядок. Персидская армия расположилась в две линии. В первой линии в центре находились греческие наемники и отряд персидского царя, на флангах были размещены отряды лучших персидских воинов. Против левого фланга уступом вперед на высоту, занимавшую фланговое положение в отношении македонской армии, был выдвинут сильный отряд персов. Во второй линии в глубоком построении разместилась большая часть персидского войска. Закончив построение боевого порядка, Дарий дал знак передовым войскам отойти за реку Пинар. Отошедшую конницу он приказал построить на правом фланге у самого моря, часть конницы направил на левое крыло к горам. Расположение персов было скученным, вследствие чего они не имели возможности использовать свое численное превосходство.
Александр собрал всех своих военачальников, изложил им обстановку предстоящего боя, показал, что противник не имеет возможности использовать массу своих воинов из-за условий местности, и указал на низкие моральные качества персидского войска. Для того, чтобы вселить в своих командиров уверенность в успехе, он напомнил им о победе на реке Граник и успешных действиях Ксенофонта с 10 тысячами греков в Азии.
Боевой порядок македонской армии состоял из трех основных частей: правого крыла ? тяжелой конницы под командованием Александра, центра ? фаланги гоплитов и левого крыла ? конницы пелопоннесцев и остальных союзников под командованием Пармениона. Заметив, что почти вся персидская конница оказалась против слабого левого крыла македонской армии, Александр приказал фессалийской коннице скрытно перейти с правого крыла на левое. Парменион получил задачу подойти вплотную к морю и отразить попытки персидской конницы охватить левый фланг македонского боевого порядка. На правом крыле уступом вперед был расположен отряд разведчиков и лучников. Уступом назад и вполоборота направо фронтом к занятой персами высоте стоял сильный македонский отряд. Затем еще больше было усилено и удлинено правое крыло боевого порядка за счет центра, вследствие чего фронт македонской армии оказался длиннее фронта персидского войска.
Первый этап боя - наступление македонской армии и контратаки персов.
Александр приказал медленно наступать сомкнутыми рядами, чтобы не разорвалась фаланга. Подойдя на дистанцию полета стрелы, правое крыло македонян быстро устремилось на бездействовавших персов. Левое крыло персидского войска было опрокинуто. Но в центре македонская фаланга наступала не так энергично; во время переправы греческие наемники контратаковали ее, сбрасывая в реку переправлявшихся македонских тяжелых пехотинцев. На левом крыле конница под командованием Пармениона была атакована персидской конницей, переправившейся через Пинар. По всему фронту шел жаркий бой.
Второй этап боя - окружение и уничтожение наемников персидской армии, отступление персидской конницы правого крыла и преследование разбитого персидского войска.Правое крыло македонской армии, опрокинувшее левое крыло противника, повернуло налево против наемников, отбросило их от реки, отрезало от остального персидского войска и во взаимодействии с фалангой окружило. Когда стало ясно, что левое крыло и центр персов разбиты, персидская конница правого крыла стала отступать. Маневрирование македонской конницы обеспечило успех в центре, но привело к потере времени. Преследование разбитого противника началось слишком поздно; наступила ночь, и это спасло персов от полного уничтожения. Потери македонской армии были невелики.
Боевой порядок македонской армии хорошо маневрировал, в то время как массы персидской пехоты и конницы были неповоротливы, а глубокое построение не позволяло им использовать свое численное превосходство. Исход боя решил фланговый удар тяжелой конницы, которая воспользовалась успехом стрелков и легкой пехоты, захвативших переправу через Пинар на правом фланге боевого порядка македонской армии. Такое маневрирование в бою стало возможным вследствие расчленения боевого порядка и наличия опытных частных начальников. Между составными частями боевого порядка было налажено взаимодействие. Так, например, удар тяжелой конницы поддержали два подразделения фаланги. Наличие конницы и легкой пехоты позволило организовать тактическое преследование разбитой армии персов. Организация преследования была новым в то время явлением в истории военного искусства, связанным с развитием конницы как подвижного рода войск.
Политическая и военная обстановка для македонских завоевателей изменилась в лучшую сторону. В персидском флоте после победы македонской армии и утверждения ее на побережье началось разложение; финикийцы, составлявшие большинство флотских экипажей, испугавшись возможного нападения македонян, разбежались по домам. Господство на Эгейском море окончательно перешло к греко-македонскому флоту. Деятельность антимакедонской партии в Греции затихла.