Карл V привлек на свою сторону англичан, римского папу, Мантую и Флоренцию. Союзниками французского короля выступали Венеция и Швейцария. После Милана французы осадили Павию, которую обороняли испанцы и немецкие ландскнехты. Попытки штурма укрепленного города успеха не имели, поэтому Франциск решил овладеть Павией с помощью блокады. Для этого была возведена контрвалационная линия. По одним данным блокада продолжалась два месяца, по другим — четыре месяца. Гарнизон и жители города, несмотря на острый недостаток продовольствия, держались стойко.
Для деблокады Павии восточнее города были сосредоточены отряды ландскнехтов и испанцев под общим командованием Пескары. В имперском войске насчитывалось около 20 тысяч пехотинцев (из них 12 тысяч ландскнехтов). Значительное число испанских стрелков и частично немецкие ландскнехты были вооружены новым, усовершенствованным ручным огнестрельным оружием — мушкетами.
Разгадав намерения неприятеля, Франциск приказал устроить цир-кумвалационную линию, северным участком которой явилась кирпичная стена Охотничьего парка, находившегося на северных подступах к городу. Лагерь французов был переведен к востоку от Павии, так как противника ожидали с этого направления. С западной стороны города находился арьергард под командованием герцога Алансонского. Основную силу французского войска составляла швейцарская пехота, которая насчитывала около 8 тысяч человек. Кроме того, у Франциска было около 5 тысяч нижнегерманских наемников, так называемая "черная банда". Всего имелось около 20 тысяч пехотинцев и 53 орудия. В коннице и артиллерии превосходство было на стороне французов.
Имперское войско под командованием Пескары, как и ожидалось, подошло к Павий с востока и расположилось в укрепленном лагере. Передовые его части укрепились в 100 мот восточного участка циркумвалационной линии французов. Это привело к ослаблению бдительности в отношении северного ее участка.
Франциск I решил держаться оборонительного способа действий, так как рассчитывал на мощь своих укреплений, а еще больше — на развал войска имперцев, где наемники долгое время не получали жалованья. Действительно, наемники-ландскнехты требовали выплаты положенных им денег, угрожая неповиновением. Отдельные их отряды уже начали уходить.
Пескара должен был торопиться. Его решение вступить в бой было продиктовано именно этим обстоятельством, а не тактической обстановкой. Он решил прорвать циркумвалационную линию французов на северном ее участке, за которым не велось даже наблюдения. Местность здесь считалась неудобной для действий колонн пехоты и тем более для действий конницы. Она представляла собой холмистый луг, заросший кустарниками и отдельными большими деревьями. Парк пересекали несколько ручьев. Кроме того, беспрерывные ночные атаки имперцев на различных участках циркумвалационной линии отвлекали французов и усыпляли их бдительность.
В темную ночь с 23 на 24 февраля незаметно для французов вастадоры (vastadores) — испанские саперы — пробили в кирпичной стен ке три бреши, используя для этого тараны, ломы, кирки и другой инструмент. Тогда же войско имперцев выступило из своего лагеря и через пробитые в стенке бреши устремилось в Охотничий парк. Войско наступало тремя колоннами. Впереди шли 3 тысяч мушкетеров (испанцы и частично ландскнехты), за ними двигалась кавалерия, третью колонну составляли главные силы пехоты — ландскнехты.
Получив сведения о наступлении противника, Франциск на рассвете поднял свое войско по тревоге. Сам он во главе жандармов с полевой артиллерией поскакал навстречу имперцам. Французская конница при поддержке артиллерии атаковала конницу имперцев и стала ее теснить. Но мушкетеры открыли огонь и остановили дальнейшее продвижение неприятеля. Деревья, кусты и ручьи служили естественными укрытиями для мушкетеров, став препятствием для французской тяжелой конницы, во многом предопределившим ее поражение. Когда подошла "черная банда" (5 тысяч чел.), против нее оказалось две колонны ландскнехтов (12 тысяч чел.). Используя свое численное превосходство, конница и пехота имперцев быстро решили исход боя. "Черная банда" была зажата в тиски и разгромлена.
Когда остатки "черной банды" в беспорядке бросились бежать, появилась швейцарская пехота. С фронта швейцарцы были атакованы ландскнехтами, а с тыла — защитниками Павий, сделавшими вылазку на завершающем этапе боя. Окруженная превосходящими силами, швейцарская пехота также была разгромлена.
Арьергард французского войска под командованием герцога Алансонского не решился вступить в бой. Увидев поражение главных сил французов, герцог приказал своим подчиненным отступить за р. Тичино и после переправы уничтожить мост. Остатки французского войска лишились пути отступления. Франциск 1 попал в плен.
Таким образом, в бою при Павий отрицательно сказались последствия поэшелонного вступления французских войск в бой. При общем равенстве сил это обеспечило имперцам превосходство на всех трех этапах боевых действий. По причине отсутствия взаимодействия родов войск успешные действия французской артиллерии не были подкреплены атаками конницы и пехоты. Вместе с тем в событиях наглядно проявилась ненадежность наемного войска XVI века: добровольцев вербовали на короткие сроки, их боеспособность во многом зависела от своевременности выплаты жалованья. Командующему приходилось уговаривать наемников и нередко принимать решения в зависимости от настроения и поведения своих подчиненных.