Первая война началась в 1494 году походом в Италию французского войска во главе с королем Карлом VIII. Оно огнем и мечом прошло по всему Апеннинскому полуострову. Однако закрепиться французам в Италии не удалось. Из первоначально завоеванного Неаполя французы были вытеснены совместными усилиями Испании, германского императора, римского папы, Венеции и Милана.
В 1499 году новый французский король Людовик XII повторил вторжение, захватил Милан, Геную и, теперь уже в союзе с Испанией, Неаполь. Однако в 1502 году франко-испанский союз распался. Началась война между Францией и Испанией. В следующем году Людовик был разбит в битве при Церигноле в Апулии и на реке Гариджлиано в центральной Италии и вынужден был отказаться от завоевания юга страны. По договорам, заключенным в 1504—1505 годах в Блуа, Милан отошел к Франции, а Неаполь — к Испании.
В 1508 году военные действия в Северной Италии возобновились. Франция Испания, Германская империя и папа, а также несколько мелких итальянских государств составили коалицию против Венеции. Французские войска в 1509 году разбили венецианцев в битве при Агнаделло, но в следующем году папа Юлий II заключил с Венецией мир и сформировал Священную лигу против Франции. В ее состав вошли Венеция, Швейцарская конфедерация, Англия, Германская империя, а также ряд мелких итальянских государств. В 1513 году швейцарцы разбили французов в битве при Новаре и заставили их уйти из Ломбардии, но со смертью Юлия II в том же году Лига распалась. В 1515 году новый французский король Франциск I в союзе с венецианцами одержал победу над швейцарцами при Мариньяно. В результате по мирному договору в Нуайоне Милан был возвращен Франции.
В 1521 году начался последний период итальянских войн, продолжавшийся до 1559 года. Испанский король и император Священной Римской империи Карл V объявил войну Франции и взял Милан, занятый сильным французским гарнизоном. После этого испанцы попытались вторгнуться во Францию, но потерпели неудачу. После этого французский король Франциск I во главе армии в 1524 году перешел Альпы и вновь занял Милан, блокировав в цитадели неприятельский гарнизон. На этот раз Карла поддержали Англия, папа римский, Мантуя и Флоренция. На стороне Франции были Венеция и Швейцария.
После Милана французы осадили крепость Павию. После разгрома у Павии Франция сблизилась с немецкими протестантскими княжествами и Османской империей. Письмо Франциска 1 к султану Сулейману I Великолепному с предложением союза для борьбы с Габсбургами стало поводом для вторжения турецких войск в Венгрию. В 1526 году у Мохача они разбили венгерское войско, усиленное имперскими отрядами, а в 1529 году появились под Веной. Эти события заставили Карла V отозвать часть войск из Италии и отказаться от планов вторжения во Францию.
Вернувшись из плена, Франциск отказался подтвердить заключенный в Мадриде в 1526 году мир, согласно которому признавалась испанская гегемония в Италии, Фландрия и Артуа, а императору уступалась Бургундия. Франция присоединилась к новой антигабсбургской коалиции, теперь организованной уже римским папой под лозунгом освобождения Италии от испанского господства. В коалицию вошли также Венеция, Флоренция, Милан и Англия.
Боевые действия на итальянском театре возобновились в 1527 году, Франциск высадится в Неаполе, однако когда его покинул генуэзский флот во главе с Андреа Дориа, французский король вынужден был в 1529 году заключить мирный договор в Камбрэ, согласно которому подтверждались условия Мадридского мира, но Бургундия возвращалась под власть французского короля.
Во второй половине 1550 годов центр боевых действий переместился во Фландрию и пограничные с ней области Франции. 10 августа испанская армия под командованием нидерландского графа Эгмонта нанесла поражение французской армии коннетабля де Монморанси при Сент-Кантене. После этого испанцы под командованием наместника Нидерландов герцога Филиберта Савойского вторглись во Францию. Они стремились не допустить соединения двух французских армий, одной из которых командовал герцог Лотарингии де Гиз, а другой — маршал де Терма. 13 июля 1558 года вблизи крепости Гравелин, расположенной в месте впадения реки Аа в Северное море, произошло сражение между армией де Терма, насчитывавшей 8,5 тысячи человек, и 10-тысячным отрядом Эгмонта. В обеих армиях сражались немецкие ландскнехты. Де Терма располагал также французской, а Эгмонт — фламандской и испанской пехотами. Позиция де Терма, который стремился уйти с награбленной во Фландрии добычей в крепость Кале, была неудачной, поскольку путь к отступлению ему перекрывала река Аа. Испанские войска у Гравелина преграждали ему путь к Кале. Испанская конница под командованием Эгмонта прорвала оборону французов. С моря позиции де Терма обстреливали 10 кораблей англичан — испанских союзников. Французская армия, потерявшая 2 тысячи человек убитыми, была рассеяна. Маршал де Терма попал в плен.
После этого поражения Франция вынуждена была подписать с Испанией в 1559 году Като-Камбрезийский мир, отдававший испанцам Северную Италию, Неаполь и Сицилию. Франция также вернула Савойю савойскому герцогу. Начавшиеся во Франции религиозные войны заставили французских королей надолго отказаться от попыток завоевать Италию, Они возобновились только в середине XVII века